Імунотерапія при раку простати переживає справжню революцію, пропонуючи нові можливості для пацієнтів з метастатичним кастраційно-резистентним захворюванням. Сучасні препарати демонструють особливу ефективність у генетично відібраних пацієнтів, що робить персоналізовану медицину ключовим фактором успіху лікування. Останні клінічні дослідження 2024-2025 років кардинально змінили підходи до терапії, показавши вражаючі результати у конкретних молекулярних підгрупах хворих.
Препарати з доведеною клінічною ефективністю
1. Сипулейцел-Т (Provenge)
Залишається єдиним FDA-схваленим імунотерапевтичним препаратом, який продемонстрував підвищення загальної виживаності при раку простати у трьох рандомізованих клінічних дослідженнях. Цей аутологічний клітинний імунопрепарат створюється індивідуально для кожного пацієнта шляхом виділення дендритних клітин з крові хворого та їх активації простат-специфічним антигеном PAP-GM-CSF. Лікування включає три цикли введення з інтервалом у один тиждень, при цьому кожен цикл передбачає лейкаферез та наступну інфузію активованих клітин. Дослідження IMPACT продемонструвало збільшення медіанної загальної виживаності на 4,1 місяця порівняно з плацебо у пацієнтів з асимптоматичним або малосимптомним метастатичним кастраційно-резистентним раком простати.
2. Пембролізумаб (комерційна назва — Кітруда)
Інгібітор PD-1 рецептора, показав надзвичайну ефективність у пацієнтів з мікросателітною нестабільністю високого ступеня (MSI-H) або дефіцитом репарації нерівності ДНК (dMMR). У нещодавньому дослідженні Мейо клініки 22 пацієнти з метастатичним кастраційно-резистентним раком простати отримували пембролізумаб у дозі 200 мг внутрішньовенно кожні 3 тижні. Об'єктивна відповідь спостерігалася у 50% пацієнтів, включаючи 27,3% повних відповідей. Особливо вражаючими були результати у MSI-H підгрупі, де об'єктивна відповідь досягала 75% порівняно з лише стабілізацією захворювання у більшості пацієнтів з високим мутаційним навантаженням без MSI-H. Медіанна виживаність без прогресування варіювала залежно від рівня мутаційного навантаження: 5,1 місяця для TMB 10-14,9 мут/Мб, 20,5 місяців для TMB 15-24,9 мут/Мб, і не досягнута для TMB ≥25 мут/Мб.
3. Комбінація ніволумаб плюс іпілімумаб
Демонструє революційні результати подвійної блокади імунних контрольних точок у молекулярно відібраних пацієнтів. Дослідження INSPIRE включило 69 пацієнтів з mCRPC, які мали дефіцит репарації нерівності ДНК, високе мутаційне навантаження понад 7,1 мут/Мб, мутації BRCA2 або біалельну інактивацію CDK12. Лікування включало ніволумаб 3 мг/кг плюс іпілімумаб 1 мг/кг кожні 3 тижні протягом чотирьох циклів, з подальшою підтримуючою терапією ніволумабом 480 мг кожні 4 тижні до одного року. Контроль захворювання понад 6 місяців досягнуто у 38% пацієнтів, що значно перевищило попередньо встановлений поріг у 22%. Найвражаючі результати отримані у пацієнтів з dMMR – 81% досягли тривалого контролю захворювання з медіанною виживаністю без прогресування 32,7 місяця.
Сучасні критерії відбору пацієнтів та біомаркери
Мікросателітна нестабільність високого ступеня (MSI-H) та дефіцит репарації нерівності ДНК (dMMR)
Виявляється приблизно у 2,8% пацієнтів з раком простати і є найпотужнішим предиктором відповіді на імунотерапію. Ці пухлини характеризуються високим мутаційним навантаженням з медіанним TMB 41 мут/Мб, збільшеною кількістю інделей та неоантигенів, що робить їх високоімуногенними. Діагностика включає імуногістохімічне дослідження експресії білків MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) та молекулярне тестування мікросателітів. Високе мутаційне навантаження пухлини (TMB-H) формально визначається як ≥10 мутацій/Мб, проте для раку простати цей поріг виявляється недостатнім. Дослідження демонструють, що пацієнти з TMB 10-15 мут/Мб мають мінімальну відповідь на імунотерапію, тоді як TMB понад 25 мут/Мб асоціюється з значно кращими результатами.
Біалельна інактивація CDK12 та мутації BRCA2
Біалельна інактивація CDK12 виявляється у приблизно 6,9% пацієнтів з метастатичним кастраційно-резистентним раком простати та асоціюється з агресивним перебігом захворювання. Ці пухлини характеризуються фокальними тандемними дуплікаціями, генними злиттями та помірно підвищеним неоантигенним навантаженням. У дослідженні комбінації ніволумаб/іпілімумаб пацієнти з мутаціями CDK12 показали 19% тривалого контролю захворювання. Мутації BRCA2 зустрічаються у 10-15% пацієнтів з успадкованим раком простати та, незважаючи на чутливість до PARP-інгібіторів, демонструють обмежену відповідь на імунотерапію як монотерапію. В комбінованій терапії ніволумаб/іпілімумаб лише 15% пацієнтів з мутаціями BRCA2 досягли тривалого контролю захворювання.
Перед призначенням імунотерапії необхідно провести комплексне молекулярне профілювання пухлини, включаючи визначення MSI/MMR статусу, мутаційного навантаження, мутацій CDK12, BRCA1/2 та інших генів гомологічної рекомбінації. Пацієнти з ECOG статусом 0-1, адекватною функцією органів та відсутністю активних автоімунних захворювань є оптимальними кандидатами для імунотерапії.
- Сипулейцел-Т найефективніший у асимптоматичних або малосимптомних пацієнтів на ранніх стадіях кастраційно-резистентного процесу.
- Кітруда або комбінацію ніволумаб/іпілімумаб слід розглядати у MSI-H/dMMR пацієнтів незалежно від лінії терапії.
- Для TMB-H без MSI-H імунотерапія може розглядатися у пацієнтів з TMB понад 20-25 мут/Мб за відсутності інших ефективних опцій.
Побічні ефекти та моніторинг відповіді
Імунотерапія може спричиняти специфічні імунопов'язані побічні ефекти (irAE), які потребують ретельного моніторингу. При лікуванні іпілімумабом 3-4 ступінь токсичності спостерігається у 15% випадків діареї, 5% коліту, 4% підвищення печінкових ферментів та 1% ендокринопатій. Комбінація ніволумаб плюс іпілімумаб асоціюється з більш високою частотою побічних ефектів: 48% пацієнтів мали 3-4 ступінь токсичності, включаючи діарею та підвищення трансаміназ у 10% випадків кожного.
Регулярний моніторинг включає клінічний огляд кожні 2-3 тижні, лабораторні дослідження з оцінкою функції печінки, нирок та щитоподібної залози. При підозрі на імунопов'язані побічні ефекти необхідно негайно розпочати імуносупресивну терапію кортикостероїдами згідно з встановленими протоколами.
Відповідь на імунотерапію може бути відстроченою та атиповою. ПСА може тимчасово підвищуватися перед зниженням, що називається ПСА-спалахом. Радіологічна оцінка повинна проводитися кожні 8-12 тижнів з використанням iRECIST критеріїв для врахування особливостей імунної відповіді. Псевдопрогресування може спостерігатися у 10-15% випадків, тому при клінічній стабільності рекомендується продовжити лікування з повторною оцінкою через 4-6 тижнів.
"Імунотерапія відкриває нову еру в лікуванні раку простати, особливо для пацієнтів з певними генетичними особливостями. Молекулярне тестування стає не просто бажаним, а абсолютно необхідним етапом для визначення оптимальної стратегії лікування. Важливо пам'ятати, що імунотерапія може мати унікальні побічні ефекти, які потребують ретельного спостереження та швидкої реакції. Співпраця пацієнта з командою лікарів є ключовою для успішного менеджменту та досягнення максимальної користі від терапії." – провідний онколог-уролог клініки Спіженка.
Імунотерапія раку простати перебуває на етапі стрімкого розвитку, а правильний відбір пацієнтів на основі молекулярних біомаркерів є ключем до успіху лікування. Сучасні препарати вже сьогодні дозволяють досягати тривалих відповідей у відібраних пацієнтів, кардинально змінюючи прогноз захворювання. Пам'ятайте, що індивідуальний підхід до лікування є запорукою успіху.
Якщо вам або вашим близьким діагностували рак простати і розглядається імунотерапія, не вагайтеся обговорити з лікарем усі можливі варіанти молекулярного профілювання пухлини. Розуміння генетичних особливостей вашого захворювання може відкрити двері до найефективнішого лікування. Задавайте питання, дізнавайтеся про потенційні побічні ефекти та способи їх управління. Ми віримо, що спільними зусиллями можна досягти найкращих результатів
